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北航生物医学工程高精尖创新中心取得钙离子通道研究新进展

近日, Nature旗下期刊《Communications Biology(通讯生物学)》在线发表题为“Cytosolic peptides encoding CaV1 C-termini downregulate the calcium channel activity-neuritogenesis coupling”的研究论文。该工作由北京航空航天大学生物医学工程高精尖创新中心领衔完成,针对L型钙离子通道基因碳末端编码的多肽进行了系统研究,定量刻画了其对通道功能的调控效应和机制,首次揭示了该类型多肽对于神经元“钙通道活动-突起发育耦联”的抑制作用和稳态调控。

钙离子对于生命活动不可或缺,细胞膜钙通道蛋白是钙离子的重要来源和钙信号的关键机制之一。L型钙通道(CaV1.1-1.4)具有24次跨膜片段以及长达700氨基酸的长碳端,作为复杂分子机器,通过钙信号调节控制着从骨骼肌收缩、心脏搏动、胰岛素分泌到神经元可塑性等众多生物学过程。从进化角度看,一方面四种通道亚型有着紧密的亲缘关系,提示其功能和机制彼此相似(本质上趋同、定量上存异);另一方面,L型钙通道远碳端(DCT)结构域可能通过整合独立的蛋白/多肽进化而来,并可通过水解酶剪切、隐藏启动子转录等机制,在细胞中形成单独多肽发挥其作用。受此启发,本工作聚焦于DCT编码肽,系统构建了所有主要变体,利用膜片钳电生理、双杂交FRET成像等技术对其进行了定量刻画,证明了DCT肽的多种变体均通过与钙调素竞争而结合L型钙通道,进而抑制通道的基本功能(Liu X et al. Nature 2010; Liu N et al. eLife 2017)。与前述进化角度的预期一致,不同多肽变体的抑制功效依据其(与通道的)结合强度形成定量的梯度曲线,为L型钙通道DCT肽的相关研究提供了关键性的基础数据。

关于神经元DCT肽的生理作用,此前美国斯坦福大学Dolmetsch实验室在《细胞》杂志上报导了重要发现:DCT编码肽在神经元内以转录因子方式调控基因表达,对突起生长具有促进作用。与此核转录效应相反且形成互补,本工作首次发现:当DCT编码肽定位于胞浆中时,通过抑制L型钙通道及下游信号通路,对神经元突起发育起到抑制作用。DCT肽的双向效应,结合其浆-核分布的活动/钙依赖性,是神经元突起发育稳态调控的潜在机制。依据变体分型、亚细胞空间分布,不同来源(神经元内源以及过表达外源)的DCT肽均可对皮层神经元突起生长起到(双向)调控作用,此成果为神经元退行性病变的诊疗提供了新视角和新思路。 本工作所揭示的DCT机制和功能,对于进一步研究广泛意义上DCT/类钙调素结构域(包括但不限于钙通道复合体)具有启发性的价值和意义。

CaV1 DCT编码多肽调控钙通道活动-神经元突起生长耦联

 本工作由北京航空航天大学生物医学工程高精尖创新中心刘晓冬教授(通讯作者)与樊瑜波教授(通讯作者)以及清华大学李小梅教授(通讯作者)合作完成。共同第一作者为北京航空航天大学博士后杨亚雄博士、博士生于振和耿金丽,另有来自北航(李萍、洪维礼、岳蜀华)、清华(宋森、钱峰、熊巍、江河)、浙大(王平)等单位的多位教授/研究员也为完成本工作做出了重要贡献。本研究得到了国家自然科学基金和北京市自然科学基金的支持。

全文链接: https://www.nature.com/articles/s42003-022-03438-1

 

参考文献

1.      Gomez-Ospina N, Tsuruta F, Barreto-Chang O, Hu L, Dolmetsch R. The C terminus of the L-type voltage-gated calcium channel Ca(V)1.2 encodes a transcription factor. Cell 127, 591-606 (2006).

2.      Liu X, Yang PS, Yang W, Yue DT. Enzyme-inhibitor-like tuning of Ca(2+) channel connectivity with calmodulin. Nature 463, 968-972 (2010).

3.      Liu N, Yang Y, Ge L, Liu M, Colecraft HM, Liu X. Cooperative and acute inhibition by multiple C-terminal motifs of L-type Ca2+ channels. Elife 6 (2017).

4.      Yang Y, et al. Cytosolic peptides encoding CaV1 C-termini downregulate the calcium channel activity-neuritogenesis coupling. Communications Biology (2022)